研究團隊發(fā)現(xiàn)，一種主要的黑色素瘤突變會改變癌細(xì)胞代謝，讓其依賴生酮作用中的酶。 B-raf基因的V600E突變可以促進(jìn)細(xì)胞生長，這種突變存在于絕大多數(shù)黑色素瘤和一些結(jié)腸癌、甲狀腺癌中。以B-raf V600E突變?yōu)榘袠?biāo)的藥物vemurafenib，可以顯著緩解這些癌癥患者的病情，但在一段時間之后癌細(xì)胞總能發(fā)展出耐藥性。這項研究可以幫助人們解決癌細(xì)胞對藥物的抵抗，甚至開發(fā)出替代性的新藥。

     研究人員發(fā)現(xiàn)，B-raf V600E突變會刺激癌細(xì)胞生產(chǎn)更多的HMG-CoA裂解酶。而且只有攜帶V600E突變的黑色素瘤依賴這種酶，其他黑色素瘤細(xì)胞沒有這樣的依賴性。

     HMG-CoA裂解酶是生酮通路中的一部分，在血糖低的時候機體會通過生酮作用分解脂肪獲取能量。低碳水化合物、高脂肪含量的膳食可以激活生酮作用，這一過程往往發(fā)生在肝臟。

     研究顯示，B-raf V600E突變能夠啟動癌細(xì)胞中的生酮作用生成乙酰乙酸（acetoacetate）。乙酰乙酸結(jié)合B-raf V600E突變會刺激細(xì)胞增殖。在癌前病變的細(xì)胞中，B-raf可能受到許多隨機突變的影響，而V600E突變給細(xì)胞帶來了某種進(jìn)化優(yōu)勢，Chen說。V600E突變改變了B-raf的結(jié)構(gòu)，使乙酰乙酸可以結(jié)合上來，并促進(jìn)B-raf的致癌信號傳導(dǎo)。這形成了一種加速細(xì)胞生長的正反饋體系。

    “研究者們逐漸發(fā)現(xiàn)，特定突變能以不同于Warburg效應(yīng)的方式改變癌細(xì)胞的代謝通路。我們的研究為這一理論提供了支持，"研究人員補充道。

    研究人員還研究了B-raf V600E突變引起的一種白血病，毛細(xì)胞白血病。他們發(fā)現(xiàn)，這些患者的白血病細(xì)胞擁有高水平的HMG-CoA裂解酶和乙酰乙酸。研究指出，抑制HMG-CoA裂解酶或者競爭乙酰乙酸，有望解決癌細(xì)胞對vemurafenib這類藥物的抵抗。