在65歲以上的人群中，大約10%患有阿爾茨海默氏癥（AD），這也讓此病成為zui常見的神經退行性疾病。1 這種災難性疾病的特點是從海馬和皮層開始的、進行性認知功能障礙和神經退行性病變。阿爾茨海默氏癥的神經病理學標志包括神經元減少，以及神經纖維纏結和老年斑的出現。神經纖維纏結是神經內包涵體，它們由不溶性的微管蛋白Tau的過度磷酸化形式組成。老年斑代表了細胞外過度聚集的淀粉樣β蛋白（Aβ），這是阿爾茨海默氏癥的可能病因。在其形成老年斑之前，Aβ寡聚化，向神經元功能和活力施加病理作用。

Aβ是由淀粉樣前體蛋白（APP）經過連續(xù)的酶加工產生的，APP是一種I型跨膜蛋白。大部分的APP由α-分泌酶裂解，這不產生Aβ，被稱為非淀粉源。潛在的α-分泌酶包括ADAM9, ADAM10, 和 ADAM17/TACE。1 與之相對，少量APP由β-分泌酶（如BACE-1和Cathepsin D）加工，產生可溶的APPβ（sAPPβ）和β-C端片段（β--CTF）。β--CTF片段由γ-分泌酶進一步裂解，產生Aβ。γ-分泌酶的活性需要4個組分；Presenilin（PS、PS-1或PS-2）、Presenilin Enhancer-2（PEN-2）、Nicastrin和Anterior Pharynx-defective-1（Aph-1）。γ-分泌酶主要位于內質網、高爾基體反面網絡和內體，它的活性受到其他因子的調控，包括CD147/EMMPRIN。3 APP和PS的突變會增加淀粉樣加工，導致大多數家族性早發(fā)阿爾茨海默氏癥（FAD）。4
除了Aβ產生，zui近的研究表明PS-1還影響了Aβ的清除。Farfara等發(fā)現，干擾PS-1的功能會削弱小鼠小膠質細胞對可溶性Aβ的吞噬。5 無*偶，Jayadev等也報道稱，小鼠小膠質細胞中PS-2的knockdown會降低γ-分泌酶的活性。6 此研究還發(fā)現，PS-2功能的削弱導致小膠質細胞過度釋放TNF-α和IL-6，表明PS-2功能受損可能促進了阿爾茨海默氏癥期間的神經炎癥。進一步研究報道了PS-1在軸突導向中的新作用。PS-1被認為是加工DCC受體所必需的，后者對Netrin介導的化學吸引很關鍵。7生晚期阿爾茨海默氏癥的療法主要針對Aβ產生、聚集或清除。盡管大部分臨床試驗側重于有癥狀患者的治療，但研究表明，早期的干預或疾病預防將是一種更加有效的策略。8 近期的研究關注了一些能夠降解Aβ的酶（即ACE、Cystatin C、ECE、IDE、MMP、Neprilysin、Plasmin）和參與了Aβ吸收的受體（即APP、CD36、FPRL、LDL R、LRP1、α2--Macroglobulin、MARCO、SR-A1、和RAGE）。事實上，zui近的一份報告表明，一種旨在阻斷Aβ生產和增強Aβ清除的組合療法可能是zui有效的方法。9
zui近的機理研究發(fā)現了預防和治療阿爾茨海默氏癥的新靶點。在一個阿爾茨海默氏癥的轉基因小鼠模型（J20）中，Aβ的寡聚物通過與EphB2受體*激酶結合，并引發(fā)其降解，而干擾了NMDA電流。10 相比之下，zui近有研究表明補體蛋白C1q通過上調NGF和NT-3，防止了Aβ誘導的神經退行性病變。11 有趣的是，NGF受體p75（NGF R）的敲除降低了可溶性Aβ的水平，并增加了其作為老年斑沉積，這一影響獨立于分泌酶活性的改變。12 在另一份報告中，累帕毒素28的小分子增強劑（SMER28）通過Atg5、Beclin1和Ulk1刺激了Aβ的自噬依賴性降解。

參考文獻
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來源：生物通