囊泡運(yùn)輸分子機(jī)制研究獲重大進(jìn)展 

細(xì)胞生命活動(dòng)依賴于胞內(nèi)運(yùn)輸系統(tǒng)。細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸系統(tǒng)將大量需要運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)分揀、包裝到膜狀的囊泡結(jié)構(gòu)中，利用動(dòng)力蛋白（又稱為分子馬達(dá)molecular motor）水解ATP產(chǎn)生的能量驅(qū)動(dòng)囊泡在微管或微絲細(xì)胞骨架充當(dāng)?shù)能壍郎弦苿?dòng)，地將各種貨物定向運(yùn)輸?shù)较鄳?yīng)的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)揮生理功能。囊泡運(yùn)輸分為幾個(gè)環(huán)節(jié)：貨物識(shí)別、沿著微管軌道運(yùn)輸以及貨物卸載。對(duì)于貨物識(shí)別機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，以微管細(xì)胞骨架為軌道驅(qū)動(dòng)逆向運(yùn)輸?shù)膁ynein/dynactin動(dòng)力蛋白復(fù)合體中某些亞基可通過(guò)囊泡表面的介導(dǎo)分子（cargo adaptor）特異性識(shí)別相應(yīng)的貨物。而胞內(nèi)運(yùn)輸領(lǐng)域另一個(gè)重大問(wèn)題，即當(dāng)貨物到達(dá)靶細(xì)胞器時(shí)，動(dòng)力蛋白識(shí)別靶膜并將貨物卸載的分子機(jī)制尚不明晰。

SNX6是dynein/dynactin的貨物介導(dǎo)分子，它通過(guò)與dynein/dynactin亞基p50Glued和retromer亞基SNX分別直接作用，將動(dòng)力蛋白復(fù)合體與retromer介導(dǎo)的囊泡貨物連接，介導(dǎo)從胞內(nèi)體（endosome）到反式高爾基體（trans-Golgi network）的逆向運(yùn)輸。中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所分子發(fā)育生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉佳佳研究組通過(guò)與中國(guó)科技大學(xué)田長(zhǎng)麟以及中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所龔為民課題組的合作，揭示了SNX6介導(dǎo)的貨物卸載機(jī)制，從而解答了細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域這一懸而未決的科學(xué)問(wèn)題。

他們發(fā)現(xiàn)SNX6的PX結(jié)構(gòu)域不僅能與p50Glued結(jié)合，而且與高爾基體膜富含的磷脂PtdIns4P有弱親合力。當(dāng)高爾基體膜中的PtdIns4P被去除后，retromer介導(dǎo)的囊泡貨物CI-MPR在高爾基體附近區(qū)域大量積累，說(shuō)明PtdIns4P在dynein/dynactin驅(qū)動(dòng)的囊泡運(yùn)輸zui后環(huán)節(jié)-貨物卸載中具有重要的調(diào)控作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PtdIns4P對(duì)SNX6和p50Glued的結(jié)合具有負(fù)調(diào)控作用，而且能夠促進(jìn)retromer和dynein/dynactin這兩個(gè)蛋白質(zhì)復(fù)合體的解離。這些結(jié)果表明高爾基體膜中的磷脂能夠通過(guò)抑制動(dòng)力蛋白-貨物相互作用而促進(jìn)動(dòng)力蛋白在靶細(xì)胞器膜釋放囊泡貨物。不僅如此，他們還發(fā)現(xiàn)PtdIns4P通過(guò)抑制貨物介導(dǎo)分子SNX4和dynein之間的結(jié)合調(diào)控另一種囊泡貨物transferrin及其受體從胞內(nèi)體到內(nèi)吞循環(huán)體（endocytic recycling compartment）的逆向運(yùn)輸，提示靶膜中的磷脂對(duì)動(dòng)力蛋白-貨物相互作用的調(diào)控可能是貨物卸載的普遍機(jī)制。

該項(xiàng)研究成果于203年3月24日在線發(fā)表于Nature Cell Biology（DOI: 0.038/ncb270）。劉佳佳實(shí)驗(yàn)室博士研究生牛洋為該論文的*作者，該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部和中國(guó)科學(xué)院的資助。
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